HA-PEG-FA：透明质酸-聚乙二醇-叶酸的双靶向修饰及在肿瘤协同治疗中的应用
肿瘤治疗的核心瓶颈在于药物靶向性不足，导致治疗效果不佳且伴随严重脱靶毒性。靶向药物递送系统通过精准识别肿瘤细胞特异性标志物，可提升药物富集浓度，降低毒副作用。叶酸（FA）作为肿瘤细胞必需的营养物质，可与肿瘤细胞表面高表达的叶酸受体（FR）特异性结合；透明质酸（HA）能识别肿瘤细胞表面的CD44受体；聚乙二醇（PEG）可构建“隐身”界面，延长载体体内循环时间。HA-PEG-FA复合物通过双靶向修饰（CD44+FR）整合三者优势，兼具主动靶向、长循环与生物相容性特性，可高效递送化疗药、光动力药物等治疗试剂，实现肿瘤协同治疗，为突破传统肿瘤治疗困境提供了创新思路。深入研究HA-PEG-FA的双靶向机制及其在协同治疗中的应用模式，对推动肿瘤精准治疗技术发展具有重要意义。
HA-PEG-FA的双靶向功能构建需精准调控分子结构与偶联工艺，确保CD44靶向活性、FR靶向活性与载体稳定性的协同实现。在分子设计上，采用“HA-PEG-FA”三嵌段结构，HA与FA通过PEG连接臂实现空间分离，避免两者靶向位点的相互干扰，确保HA与CD44、FA与FR均能高效结合。偶联工艺采用分步反应策略：首先通过酰胺键将PEG接枝到HA分子链，控制HA与PEG的摩尔比为1:8，保证载体具备良好的水溶性与长循环性能；随后通过酯键连接将FA接枝到PEG末端，控制FA接枝率为10%-15%，平衡靶向活性与生物相容性。实验证实，该结构设计可使HA-PEG-FA同时与CD44+FR双阳性肿瘤细胞高效结合，结合效率较单一HA靶向或FA靶向探针提升5倍以上。
HA-PEG-FA的双靶向优势在肿瘤细胞摄取中体现得尤为显著。肿瘤细胞表面CD44与FR的表达水平存在异质性，单一靶向载体易因标志物表达差异导致靶向效率不足，而HA-PEG-FA可通过双受体介导的内吞作用实现广谱高效摄取。在CD44高表达/FR低表达的乳腺癌细胞（MCF-7）中，HA-PEG-FA的摄取效率达90%以上；在CD44低表达/FR高表达的卵巢癌细胞（SKOV3）中，摄取效率仍保持85%以上；而在CD44+FR双阳性的肺癌细胞（A549）中，摄取效率高达95%，且摄取速率较单一靶向载体提升3倍。这种广谱靶向能力可有效覆盖不同类型肿瘤，解决肿瘤异质性导致的靶向治疗瓶颈。
HA-PEG-FA作为药物载体可构建多元化肿瘤协同治疗系统，包括化疗-靶向协同、光动力-靶向协同、化疗-免疫协同等模式。在化疗-靶向协同治疗中，HA-PEG-FA包载阿霉素、紫杉醇等化疗药物，通过双靶向富集实现肿瘤组织药物浓度提升，减少脱靶毒性。在肺癌荷瘤小鼠模型中，HA-PEG-FA/阿霉素纳米粒的肿瘤抑制率达82%，较游离阿霉素提升40%，且心脏毒性、骨髓抑制等不良反应显著降低。在光动力-靶向协同治疗中，将光敏剂（如卟啉类化合物）与HA-PEG-FA偶联，通过双靶向富集于肿瘤组织，在激光照射下产生活性氧杀死肿瘤细胞。研究显示，该系统可使光敏剂在肿瘤部位的富集浓度提升10倍以上，光动力治疗效率提升5倍，且能有效避免正常组织的光损伤。
在化疗-免疫协同治疗中，HA-PEG-FA可同时负载化疗药物与免疫检查点抑制剂（如PD-L1*体），化疗药物杀死肿瘤细胞后释放肿瘤*原，免疫抑制剂解除免疫抑制状态，激活机体*肿瘤免疫反应。在黑色素瘤模型中，HA-PEG-FA/紫杉醇+PD-L1*体复合系统的肿瘤抑制率达90%，且能诱导产生长效*肿瘤免疫记忆，显著降低肿瘤复发率。此外，HA-PEG-FA可构建环境响应型协同治疗系统，通过引入pH敏感、酶敏感基团，实现药物在肿瘤微环境中的精准释放。例如，pH敏感型HA-PEG-FA载药纳米粒在肿瘤酸性环境中快速降解，药物释放速率提升6倍，进一步增强协同治疗效果。
当前HA-PEG-FA双靶向协同治疗系统仍存在挑战：一是在实体瘤深层组织的渗透能力不足；二是长期应用可能引发受体下调导致靶向效率下降；三是临床转化过程中的工艺标准化与生物安全性评估有待完善。未来研究应聚焦：开发可穿透实体瘤基质的HA-PEG-FA载体，提升深层肿瘤治疗效果；设计受体响应型靶向分子，避免受体下调影响；加强临床前研究，完善生产工艺与生物安全性数据，推动HA-PEG-FA协同治疗系统的临床转化。随着技术的不断突破，HA-PEG-FA将在肿瘤精准协同治疗中发挥核心作用，为解决肿瘤治疗难题、提升患者生存率提供创新技术方案。
在炎症反应监测中，HA-FITC可借助炎症部位血管通透性增加的特点，被动富集于炎症组织，同时HA具有*炎活性，可减轻炎症反应，实现成像与治疗一体化。炎症部位的内皮细胞会高表达CD44受体，HA-FITC可通过受体介导的内吞作用进入细胞，增强炎症部位的荧光信号。通过活体荧光成像可实时监测炎症的发生、发展及消退过程，为炎症相关疾病如类风湿关节炎、溃疡性结肠炎等的发病机制研究和治疗效果评估提供可视化工具。此外，HA-FITC还可用于干细胞移植后的活体追踪，将HA-FITC标记的干细胞注入体内后，可通过荧光成像实时观察干细胞的分布、迁移和定植情况，为干细胞治疗的安全性和有效性评估提供重要依据。
